Aufgrund der Tatsache, dass Morbus Crohn theoretisch an jeder Stelle im Magen-Darmtrakt d.h. von Mundhöhle bis zum Anus auftreten kann und weiters auch alle Wandschichten der Darmwand betreffen kann, sind auch sehr schwere Verläufe möglich.
Bei sehr schweren Verläufen kann es auch zu einem gleichzeitigen Auftreten von Morbus Cohn an mehreren Stellen kommen. Weiters können Komplikationen wie entzündliche Stenosen (Engstellen im Darm), Fisteln, Abszesse, ect., auftreten.

Solche Komplikationen erfordern häufig zusätzlich zur medikamentösen Therapie auch ein chirurgisches Vorgehen, d.h. es können Operationen erforderlich werden. Tödliche Verläufe sind bei sehr schweren Verläufen theoretisch möglich, sind aber heute sehr selten geworden.